Nació en Guasca, el 18 de octubre de 1805 - Murió en Medellín, el 11 de enero de 1885

Estadista cundinamarqués , Presidente de la República entre 1857 y 1861. Hijo de Santiago Ospina y Urbina y de Josefa Rodríguez, estudió jurisprudencia en el Colegio de San Bartolomé. Tomó parte en los acontecimientos del 25 de septiembre de 1828 contra la dictadura de Bolívar.

Había fundado, con Florentino González, Luis Vargas Tejada y otros, la Sociedad Filosófica, que fue el centro de los jefes conspiradores. Después del fracaso del atentado contra el Libertador, se ocultó en los páramos de Guasca y se desplazó posteriormente a Antioquia, donde apoyó el levantamiento contra Bolívar que acaudillaba José María Córdova; como su secretario, le correspondió elaborar las cartas enviadas a José Antonio Páez y a Bolívar, en las que exigía cambios en la orientación política.

Luego de la muerte de Córdova, se ocultó en Santa Rosa hasta 1830, cuando fue erigida en Departamento la Provincia de Antioquia, en cuyo gobierno participó como secretario. Ocupó varias veces la diputación en la Cámara de Antioquia, así como la del Congreso Nacional. El presidente Pedro Alcántara Herrán lo nombró secretario de lo Interior y de Relaciones Exteriores en 1841; participó en la elaboración del nuevo plan de estudios implantado durante esa administración, así como en la elaboración de la Carta Constitucional de 1843.

Fue gobernador de Antioquia. Con José Eusebio Caro, creó el periódico Civilización y redactó el programa del partido conservador en 1849. Como miembro del Congreso Nacional en ese mismo año, le tocó participar en las convulsionadas sesiones del 7 de marzo, que llevaron a José Hilario López a la Presidencia de la República.Participó activamente en la insurrección conservadora contra el gobierno en 1851, para oponerse a las medidas que suprimían la esclavitud. Después de la derrota, estuvo prisionero varios meses.

Se presentó como candidato a la presidencia para el período 1857-1861, en competencia con Manuel Murillo Toro y Tomás Cipriano de Mosquera, y resultó vencedor. Sucedió a Manuel María Mallarino y, a diferencia de su predecesor, organizó un gobierno hegemónicamente conservador.Cuando Ospina asumió el mando, la Nueva Granada se encontraba en una situación constitucional anómala, puesto que una parte del territorio estaba regida por un sistema centralista, y la otra por un sistema federal.

Esta situación se debía a que, en un acto adicional a la Constitución, el Congreso había creado, en 1855, el Estado Soberano de Panamá, y en 1856 había accedido a las peticiones de las provincias antioqueñas y por ley de junio 11 erigió el Estado Federal de Antioquia. El 22 de mayo de 1858, Mariano Ospina Rodríguez sancionó la Constitución para la Confederación Granadina, en la que se implantó un régimen federal, con el apoyo de la mayoría conservadora del Congreso.

Durante el gobierno de Ospina, los jesuitas regresaron nuevamente al país; fue reducida la deuda externa y, para arreglarla, se negó la venta de los derechos que tenía ~l país sobre el ferrocarril de Panamá. Varias disposiciones tomadas por el Congreso generaron una fuerte oposición liberal, ya que lesionaban sus intereses.Ellas fueron: el aumento del pie de fuerza nacional, la intervención del poder central en la fiscalización de las elecciones y la creación de los intendentes nacionales de Hacienda para vigilar las oficinas del mismo ramo en los estados, medidas con las cuales el poder central se entrometía, excediendo sus atribuciones constitucionales, en la vida de los estados; pero realmente la que más afectaba al liberalismo, era la medida relativa a las elecciones.

El gobierno de Ospina Rodríguez apoyó insurrecciones contra gobiernos liberales en varios estados, la primera de ellas en Santander, contra el gobierno de Eustorgio Salgar en 1859; la guerra civil se propagó en otros estados como Bolívar, Magdalena y Cauca, y se prolongó por casi tres años dirigida por Tomás Cipriano de Mosquera.

Ospina terminó su mandato constitucional el 31 de marzo de 1861, en medio de la contienda. Huyó después de la derrota de sus tropas hacia Antioquia, pero fue puesto prisionero junto con su hermano Pastor.
Fueron condenados a muerte, pero por la intervención del general José Santos Gutiérrez, la pena les fue cambiada por la prisión en las bóvedas de Bocachica en Cartagena. De allí logró fugarse a Guatemala, donde permaneció hasta 1871, cuando regresó a Medellín